为什么HSV疱疹病毒可以转化成溶瘤病毒治疗癌症肿瘤？

PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂(ICB)的巨大成功，让科学界和工业界的注意力重新回到如何利用免疫系统杀死癌细胞上。

ICB可通过靶向受体或匹配物理检查点蛋白(如PD-1/PD-L1、CTLA-4)阻断免疫抑制肿瘤的信号，恢复抗肿瘤免疫反应。大量实验表明，与各种实体肿瘤的标准治疗相比，ICB抗体已被证明无论是单独使用还是联合使用，在客观缓解率和生存期方面均有显著改善。

然而，不能忽视的是，大多数患者对ICB没有反应。此外，在ICB治疗期间控制免疫介导的肿瘤细胞成功消除的因素还不完全清楚，科学家们继续研究可以预测肿瘤对ICB反应的明确生物标志物。

但有证据表明，ICB在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平高、突变负荷高、PD-L1表达增加的肿瘤中获益最大，即抗癌作用最强。

这些有反应的肿瘤被称为免疫“热肿瘤”；相比之下，它是一个缺乏反应的“冷肿瘤”。研究表明，这些“冷肿瘤”不能用ICB治疗，主要是由于缺乏肿瘤相关抗原(TAAs)表达和/或呈递，低TILs密度，抑制性免疫细胞亚群(如中性粒细胞、巨噬细胞、调节性T细胞、髓样抑制细胞和自然杀伤细胞)的浸润，以及免疫抑制物质(如IL-10和吲哚胺-)。

然而，尽管已经验证了一系列有臂和无臂溶瘤病毒对肿瘤的选择性靶向性，但无论是在之前还是在临床上，单独使用这些病毒的疗效总是有限的。

到目前为止，只有一种溶瘤病毒被批准同时在美国和欧洲上市，那就是安进公司用于治疗晚期黑色素瘤的T-VEC。T-VEC是基于单纯疱疹病毒1 (HSV-1)的溶瘤病毒，其已经被修饰以优先靶向肿瘤细胞。这种特异性是通过删除编码ICP34.5的基因RL1实现的，删除ICP34.5可以阻止病毒在正常细胞中复制。同时，开发人员还通过使病毒表达人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)来刺激或增强抗肿瘤免疫反应。