为什么ALK这么“热”？(3) | ALK和靶向治疗
目前，用于肿瘤治疗的小分子化合物主要包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和作用于其他靶点的小分子化合物。酪氨酸激酶抑制剂包括受体和非受体酪氨酸激酶抑制剂。然而，靶向其他靶标的小分子化合物包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂、西罗莫司靶蛋白抑制剂和凋亡诱导剂。
克唑替尼
EML4-ALK是非小细胞肺癌的潜在治疗靶点。目前只有同为蛋氨酸/HGF受体酪氨酸激酶抑制剂的克唑替尼(PF-02341066)进入临床实验研究阶段，由辉瑞公司研发。是一种选择性ATP竞争性小分子抑制剂，抑制c-Met/肝细胞生长因子受体(HGFR)和ALK酪氨酸激酶及其致癌变异体(如c-Met/HGFR突变体或ALK融合蛋白)。
克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的客观缓解率为60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善和延长了总生存期。需要注意的是，克唑替尼的给药策略不同于其他靶向药物。第一年给八个月要四个月，第二年给四个月才能得到一生的礼物。总共要花几十万，而且价格比较高，所以使用前必须明确是ALK变异。
抗药性
无论如何，靶向药物的一个缺点就是耐药性。使用克唑替尼的患者往往在1-2年内对克唑替尼产生耐药性，中枢神经系统的复发和进展较为常见。
？ALK继发性耐药突变
耐药原理:约占ALK阳性非小细胞肺癌耐药的37%，分为ALK激酶区突变(28%)和ALK融合基因拷贝数扩增(9%)。应对策略:ALK耐药占优势，ALK信号通路常被保留，可通过更有效的第二代ALK或第三代ALK靶向抑制剂控制。如塞来替尼和艾乐替尼。具有L1198F的患者可以再次使用克唑替尼。
推动基因转化
耐药原理:肿瘤通过其他机制激活其他信号通路，取代对ALK和下游信号的依赖。例如EGFR突变或磷酸化、KRAS突变和c-KIT扩增。
应对策略:根据旁路激活的基因，考虑使用联合靶向药物。
肿瘤异质性
耐药原理:肿瘤细胞在不同的时空有不同的驱动基因。由于抽样偏差，基于单基因检测的结果无法了解肿瘤基因突变的全貌。应对策略:多次检测，使用二代测序增加测序深度，尽量全面了解肿瘤的基因突变信息。
其他药物
继克唑替尼耐药之后，还有第二代和第三代ALK抑制剂。最近发现第三代ALK抑制剂氯雷替尼(3922)耐药后，如果患者存在L1198F引起的耐药，可以再次使用克唑替尼。下面简单介绍几种第二代和第三代ALK靶向药物:
1和艾阿莱替尼(代号CH5424802)的疗效是比佐替尼的10倍，可以抵抗大部分ALK激酶突变，很好地控制脑部病变。日本一项临床研究采用300mg剂量，每日两次，46例患者中有43例达到客观缓解(客观缓解率为93.5%)。日本已经批准了这种药物的使用，美国FDA也批准了这种药物用于对克唑替尼治疗耐药的患者。在2016的ASCO会议上报告了一项研究。在ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗中，艾乐替尼明显优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS超过20.3个月。与克唑替尼相比，艾乐替尼显著降低了66%的疾病恶化或死亡风险。
2.Ceritinib (LDK378)对C1156Y有很好的活性，这种药物的最大耐受剂量是每天750mg，亚洲人可能没有那么高，也就是600mg。对克唑替尼耐药的79例ALK阳性非小细胞肺癌患者的ORR为57%。一项涉及114名患者的临床研究显示，舍替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。有患者反映，舍替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但如果存活下来，可能长期受益。
3.新型ALK和EGFR双重抑制剂布里格替尼(AP26113)能有效抑制ALK l 1196m突变和EGFR T790M突变。2065 438+06 ASCO会议上发布的一项研究结果，将患者随机分为两组:A组患者每日口服布里格替尼90mg，B组患者前7天每日口服布里格替尼90mg，之后增加至180mg。两组的有效率分别为46%/54。A组有1例确认完全缓解，B组有5例确认完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明这种药物有很好的疗效。
4.Lorlatinib (PF06463922)应视为第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9个突变，血脑屏障通透性强，入脑作用强，特别适用于对其他ALK耐药的晚期非小细胞肺癌患者。2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药物的I/II期临床研究数据。在登记的54名患者中，41为ALK阳性，12为ROS阳性，其中39名患者有脑转移。本次临床试验的最终给药方案为每日1次100mg，患者总有效率为46%，3例患者达到完全缓解，16例患者达到部分缓解，中位PFS为11.4个月。此外，还表现出缩小转移性脑肿瘤体积的效果。
参考资料:
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doi:？10.3779/ISSN . 1009-3419.2013 . 02 . 07
/p/21769033
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