寻找最好的抗高血压药物(5) ——ARB
1，氯沙坦
当时美国军火公司杜邦开始向医药领域转型，但医药利润只占其份额的2%，可以忽略不计。所以他们对RASS降压药的研发很感兴趣，企图大赚一笔。从65438到0982，有着20多年医药研发经验的Robert I. Taber加入杜邦，将血管紧张素ⅱ受体拮抗剂的研发放在了突出的位置。这一年，他们在短肽方向经历了无数次失败，研发陷入停滞。
他们搜了各国在这方面的专利，日本武田公司的一项专利吸引了他们。专利中提到“这些小分子没有体内活性，在体外实验中，这些分子表现出对血管紧张素ⅱ的高度拮抗活性”。他们合成了这种化合物S-8307。这种化合物对Angⅱⅱ有拮抗作用，但活性很低，需要像吃饭一样服用才有效果。所以，不可能是临床。
为了提高活性，他们继续进行实验。EXP6155研制成功，药效提高了10倍。EXP6083研制成功，药效提高100倍。但是，都不能口服。
直到EXP7711研制成功，药效持续增加10倍，比S-8307高1000倍。更重要的是——可以口服，就是著名的氯沙坦。
当时ACEI在降压药市场风头正劲，没有营销经验的杜邦信心不足。他们请来了默克，制药行业的营销老炮。1994 165438+10月，杜邦和默沙东联合推出氯沙坦(商品名Kosuya)，在瑞典首次上市，他们预计全年市场销售额为2亿美元。氯沙坦因其靶向性更准确，无干咳副作用而一路走红。2005年，氯沙坦成功突破30亿美元的销售额，远高于预期。
1995年，杜邦、默沙东推出氯沙坦氢氯噻嗪复方制剂，销量再次上涨。2010年2月，氯沙坦专利保护到期。目前国内生产该批号氯沙坦的企业有33家。随着更有效的氯沙坦类药物的推出，其市场份额大幅下降，可以说廉颇老矣。
2.缬沙坦(谢)
1996，瑞典汽巴药业与诺华联合推出的缬沙坦获得美国药品批号。该药最早在德国上市，其品牌名称是文学的代名词。1997，诺华公司推出复方制剂“戴夫温”。2012，该药失去专利保护。这种药物被列入“九五”科技攻关计划。2000年，丽珠药业首次获得药品批文。目前国内有35家药企有该药的批号。2007年，美国FDA率先批准该药用于6-16岁人群降血压。该药是世界上处方量最高的ARB类降压药。
2010年，发现缬沙坦合成关键技术——钯催化交叉偶联反应技术的三位科学家被授予诺贝尔奖，分别是美国的RichardHeck、日本的Ei-ichiNegishi和日本的AkiraSuzuki。
3.厄贝沙坦
1997，法国赛诺菲圣德伯格和百时美施贵宝联合推出的厄贝沙坦(又译厄贝沙坦，中文品牌安博维)先后获得英国、德国、意大利、西班牙和美国的药品批号。2008年，这种药物在中国的专利保护到期。目前国内已有12家企业获得该药批号。该药全球市场份额目前仅次于缬沙坦。这种药物是欧盟批准的第一种用于二型糖尿病和肾病患者的抗高血压药物。
4.坎地沙坦
1997，日本武田公司与阿斯利康合作开发的沙坦类新药坎地沙坦(国产商品名Bilos)先后在瑞典、丹麦、芬兰、英国上市。目前国内拥有坎地沙坦批号的药企有23家，国产药在中国市场遥遥领先。
5.伊普斯坦
65438-0997，史克毕成公司研发的新药依普沙坦(中文名酪氨酸)获得美国批准。2007年，中国批准苏威药业进口该产品，但国内用户很少。
6.替米沙坦
从65438到0998，勃林格殷格翰和葛兰素史克惠康联合研发的沙坦类新药替米沙坦(中文名:美卡素)获得美国批准。2003年，该药在中国失去保护期。目前国内有30家药企有该药的批号，其中德赛平是国内第一品牌。替米沙坦的半衰期长达24小时，是沙坦类药物中最长的。
7.何锁沙滩
65438-0998美国家用产品公司研发的新药他唑沙坦获得美国FDA批准。这种药在中国很少使用。
8.奥美沙坦
2002年5月，由日本三共株式会社和美国森林实验室共同研发的氯沙坦新药奥美沙坦(中国品牌奥坦)获得美国批准。2016，该药失去保护期。这种药物的特点是半衰期为1天，每天只需服用一片就能降低血压。目前全国有39家药企有这个药品的批号。
9.阿克萨尔坦
2011日本武田公司研发的新药获得美国FDA批准，但在中国尚未获得SFDA的批号。恒瑞医药、白锐药业、赵可药业均已提交上市申请，其中赵可药业已驳回其申请，恒瑞医药Acesartan片已完成临床试验现场考察，正在准备第二轮材料，预计今年三季度成功上市。
目前我国沙坦类降压药市场份额仅次于钙拮抗剂，双方旗鼓相当，可谓后起之秀。在高血压的各种联合用药方案中，无论是沙坦和氨氯地平的联合用药，还是沙坦和氢氯噻嗪的联合用药，其区别都与沙坦不同。所以
目前氯沙坦的优势已经被缬沙坦、厄贝沙坦和奥美沙坦赶超。因此，我们将重点比较三种新药:缬沙坦、厄贝沙坦和奥美沙坦。
兰晓兰等专家的对比分析发现，厄贝沙坦的环戊基结构能与ATI1受体结合更紧密，因此厄贝沙坦的生物利用度更高，约为60-80%，缬沙坦仅为25%；厄贝沙坦血药浓度达峰时间为65438±0.5小时，缬沙坦为2-4小时，起效较快。厄贝沙坦的疗效不受饮食影响，而缬沙坦受饮食影响。厄贝沙坦的血浆消除半衰期约为缬沙坦的两倍，疗效更持久。总的来说，厄贝沙坦更有优势。
...沙坦类药物的血压比较...
厄贝沙坦和奥美沙坦谁更好？根据南京江北医院专家谷华利的临床报告，2013年4月至2014年6月，本院两组患者分别服用奥美沙坦和厄贝沙坦。前后对比显示，奥美沙坦组收缩压为32，舒张压为21，缬沙坦收缩压为65438+。显然，奥美沙坦的降压效果更好。
从消除途径看，依普罗沙坦90%由胆汁代谢，对肾功能不全患者最友好，其次是坎地沙坦。替米沙坦100%通过肾脏代谢，不适合肾功能不全的患者。奥美沙坦50%经肾脏代谢，其余经胆肠代谢，不经肝脏代谢，不干扰肝脏代谢的药物。
所以奥美沙坦是最好的，对肝脏没有损伤。
王鲁彦等人报道，ACE基因DD型和ID型服用奥美沙坦后，降压效果优于II型。Kurland研究发现AT1 R基因A1166C影响奥美沙坦的降压作用。原发性高血压患者服用奥美沙坦8周后，AA基因患者的降压效果高于AC型。Henskens发现ACE D基因和A1166C等位基因会增加高血压。
署名陈的专家研究发现，基因型为rs1057910 AC的厄贝沙坦在服用后，药物代谢减慢，不良风险增加。所以，有这种基因异常的使用者，通过放心用药的基因检测，会有低风险预警。